Nguyễn Tông Quai là người ở xã Phúc Khê, huyện Ngự Thiên, phủ Thái Bình (nay là xã Hòa Tiến huyện Hưng Hà, tỉnh Thái Bình). Lúc nhỏ, theo cha mẹ lên sống ở Thăng Long (Hà Nội), từng là Giám sinh trường Giám và theo học Thám hoa Đình nguyên Vũ Thạnh (1664 - ?). Nhờ chăm học, ông sớm nổi tiếng là người hay chữ khắp vùng.

Khoa Tân Sửu (1721) đời vua Lê Dụ Tông, Nguyễn Tông Quai thi đỗ Hội nguyên Đệ nhị giáp Tiến sĩ xuất thân (Hoàng giáp), được bổ làm quan ở Viện hàn lâm. Sau đó, ông lần lượt trải chức Thừa chính sứ Kinh Bắc và Đốc đồng Tuyên Quang.

Năm 1734, ông được cử đi đón sứ giả nhà Thanh (Trung Quốc) sang sắc phong.

Năm 1742, ông được cử làm Phó sứ (Chánh sứ là Nguyễn Kiều, chồng nữ sĩ Đoàn Thị Điểm), sang Yên Kinh (tức Bắc Kinh).

Năm 1745, ông trở về nước được thăng làm Tả thị lang bộ Hình, tước Ngọ Đình hầu. Nhưng chỉ ít lâu sau, ông bị vu cáo, bị giáng chức, dẫn việc phải bỏ quan về nhà.

Năm 1748, Nguyễn Tông Quai được triệu về kinh, cho khai phục chức cũ, và được cử làm Chánh sứ dẫn đoàn sang Yên Kinh lần thứ hai.

Năm 1750, ông trở về nước, được làm Tả thị lang bộ Hộ. Cũng vì ông vốn tính ngay thẳng, ghét sự tà vạy, không kiêng tránh, nể nang...nên không được lòng một số quan đồng triều. Một lần, ông bị Việp Quận công Hoàng Ngũ Phúc mượn chuyện đàn hặc, mà bị giáng xuống làm Hàn lâm thị độc, rồi sau đó bị truất bỏ.

Về làng, ông mở trường dạy học. Học trò ông có nhiều người thanh danh, trong số đó có Lê Quý Đôn, Đoàn Nguyễn Thục...

Nguyễn Tông Quai mất tại quê nhà ngày 4 tháng 3 năm Đinh Hợi (1767)[3]